神舟十五號晚上11時08分，在甘肅的酒泉衛星發射中心，由「長征二號F遙十五運載火箭」發射升空。飛行約2分鐘後，逃逸塔、助推器和一二級火箭先後分離，整流罩拋罩，到大約9分鐘後船箭分離。

執行今次任務的3名航天員費俊龍、鄧清明及張陸，晚上在問天閣夢園廣場參與出征儀式，中國載人航天工程總指揮許學強下達命令，3人領命出征，之後乘車前往發射場塔架9層平台，期間沿路多人揮動國旗和大叫打氣。

今次任務由57歲的費俊龍擔任指令長，他17年前曾執行「神舟六號」任務，鄧清明及張陸就是首次上太空。3人將與目前在太空站組合體的「神舟十四號」3名航天員陳冬、劉洋及蔡旭哲實現太空會師，完成中國首次航天員乘組在軌輪換。兩個乘組會在太空站組合體一起生活大概5日，除了驗證太空站在設計之初就具備短期支持兩個乘組同時在軌的能力，更重要是他們可完成在軌交接。預計神舟十四號3名航天員會在一周內返回東風著陸場，至於神十五的3人就會在太空駐留6個月。

航天員系統總設計師黃偉芬指，目前太空站T字構型由天和核心艙、問天實驗艙、夢天實驗艙組成，體積歷來最大，3名神十五航天員的工作量將會大增。他們駐留期間，除了太空站的日常保養，亦要完成航天醫學實驗等大量實驗項目，以及有3至4次出艙任務，包括安裝艙外載荷等多項全新任務，其中2人亦會在不同位置同時工作，以提高效率，因此對每人獨立作業的能力要求會更高。